[TECH NEWS] 폐암 발생 억제하는 유전체 지킴이 단백질 발견

 

 

[TECH NEWS] 폐암 발생 억제하는 유전체 지킴이 단백질 발견
암억제단백질 BAP1의 안정적인 DNA 복제 유도기능 규명

 

 

악성흉막중피종 종양조직에서 BAP1 및 INO80 발현 분석

 

 

[산업일보]

 

나미진 기자] 국내 연구진이 DNA의 정확한 복제를 돕는 암억제단백질(BAP1)의 작용기전을 규명해냈다. 새로운 항암제 개발을 위한 기초자료로 활용될 수 있을 것으로 기대된다.

BAP1은 최근 폐 표면과 흉부 내면 사이를 구성하는 흉막 조직의 중피세포에서 유래하는 폐암인 흉막중피종 등에서 유전자 변이가 발견된 암억제단백질. 핵에 존재하며 표적단백질에 붙은 유비퀴틴을 떼어내는 탈유비퀴틴화 효소활성을 가지고 있다.

이화여대 생명과학과 권종범 교수 연구팀(제1저자 이한새 박사)이 미래창조과학부가 추진하는 중견연구자지원사업(핵심)과 보건복지부 암정복추진연구개발사업(미래도전연구)의 지원을 받아 수행한 이번 연구결과는 네이처 커뮤니케이션스(Nature communications)지 온라인판에 게재됐다.

DNA 복제는 세포분열의 핵심과정으로서 유전체의 전달과 보전에 필수적이며 여기에 문제가 생기면 유전체불안정성이 야기되고 암이 발생한다.

INO80는 유전체의 실질적인 구조인 크로마틴의 역동성을 조절하는 리모델링 인자로서 전사조절과 DNA 손상복구에 기능한다고 알려져 있다. 하지만 INO80의 DNA 복제에서의 역할과 그 작용기전은 잘 알려져 있지 않다.

BRCA1 결합단백질로 발견된 BAP1은 핵에 존재하는 탈유비퀴틴화 효소로서 여러 종류의 인간 암 세포주에서 그 유전자 변이가 존재한다. BAP1 발현이 결손된 H226 흉막중피종(mesothelioma) 세포에 BAP1을 재발현하면 그 암화 활성이 억제된다는 보고가 있고, 최근에 악성흉막중피종(Malignant pleural mesothelioma), 포도막흑색종(Uveal melanoma), 피부흑색종(Cutaneous melanoma) 및 신세포암(renal cell carcinoma) 등에서 생식세포 및 체세포 돌연변이가 발견돼 다양한 암 종의 종양억제자로 인식되고 있다. 하지만 암 억제기능과 관련된 BAP1의 세포 내 역할에 대해 알려진 바가 거의 없는 상황이다.

연구팀은 INO80의 DNA 복제기능 연구과정에서 BAP1이 INO80를 통해 DNA 복제정상화와 유전체안정성을 도모하는 새로운 기전을 규명했고 흉막중피종 형성에서 그 임상학적인 의미를 발견했다.

대표적인 크로마틴 조절단백질(INO80)과 직접 결합, 이 단백질의 분해를 막고 복제분기점으로 유도해 복제가 안정적으로 이뤄지도록 돕는다는 것이다.

크로마틴은 진핵세포의 핵 속에 존재하는 유전체 구조로 DNA와 히스톤 단백질이 고도로 응축된 구조이며, INO80은 전사조절, DNA 복제 등 유전체 대사조절에 관여하는 크로마틴 리모델링 인자를 말한다.

복제분기점은 복제과정에서 DNA 이중나선이 외가닥으로 풀어지면서 새로운 이중나선구조가 만들어지는 지점이다.

실제 BAP1이 없는 폐암세포주에서는 INO80 단백질이 안정되지 못하고 분해되면서 농도가 크게 낮아져 있었다. 반면 인위적으로 BAP1을 넣어준 경우 농도가 다시 회복됐다.

또한 흉막중피종 환자의 종양조직에서 이 두 단백질 모두 농도가 낮은 것으로 나타나 암 발생 억제기능을 확인할 수 있었다.

DNA 복제는 세포의 성장, 분열 및 분화는 물론 개체의 유전, 발달 및 성장에 핵심적인 과정이다. 이러한 생명현상에 부합하도록 정교하게 조절돼야 하고 동시에 유전체의 구조적, 기능적 보전을 도모해야 한다. DNA 복제과정과 조절에 문제가 생기면 유전체불안정성이 야기되고 암과 같은 치명적인 질병이 유발될 수 있다.

포유류 세포의 DNA 복제 분자기전은 상세히 알려져 있지 않으며 특히 크로마틴 구조 조절과 관련된 기전에 대한 연구는 매우 초보 단계다. INO80는 DNA 복제에 관련된 최초의 크로마틴 리모델링 인자이며 그 작용기전에 대해 알려진 바가 거의 없는 상황이다.

권 교수는 “BAP1과 INO80에 의한 암억제기전이 다른 암 종에서도 작용하는 일반적인 경로인지를 조사하고 생쥐를 이용해 본 가설을 구체화하기 위한 후속연구를 수행 중”이라고 밝혔다.

나미진 기자 mijindami@kidd.co.kr
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